Isaac Clarke é um modesto engenheiro que chega à USG Ishimura com a missão para fazer reparos nessa espaçonave enorme da classe Planet Cracker, mas descobre que tem algo terrivelmente errado com o lugar. A tripulação foi massacrada e Nicole, a amada companheira de Isaac, está perdida em algum ponto da nave.

Sozinho e armado apenas com suas ferramentas de engenheiro, Isaac corre para desvendar o segredo assustador do que aconteceu a bordo da Ishimura na esperança de encontrar Nicole. Preso com criaturas hostis chamadas Necromorphs, Isaac enfrenta uma batalha pela sobrevivência, não apenas contra os terrores cada vez piores da nave, mas também pela sua própria sanidade.